1937年，日本帝国主义的铁蹄蹂躏中原，巍巍古都南京沦陷，数万军民被丧失人性的侵略者残忍杀害。尸横遍野，血流成河，当年繁华的南京城已经成为令人不忍卒睹的人间地狱。侵略者无视国际条约，对西方国家划定的安全区也垂涎三尺。在市中央，置身于炮火硝烟之中的圣马德伦教堂巍峨耸立，竭尽全力庇护来此避难的人们。神父不愿离去，法比（张嘉译 饰）硬撑着留下来陪伴。生活在最底层的玉墨（宋佳 饰）、春池（高叶 饰）、豆蔻（张可佳 饰）等人辗转来到教堂，可即便落难如斯仍不免遭受其他同胞的蔑视和嘲讽。
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
早乙女乱马和天道道场的天道茜在父母安排下订下婚约，但是乱马有个非常特别的烦恼，他在中国受训时，不小心掉进了咒泉乡的诅咒之泉，从此之后，他的身体出现了古怪特性，只要碰到冷水就会变成女生，再碰到热水才会变回男生。超搞笑动作浪漫喜剧就此拉开序幕，且看乱马、小茜和其他性格鲜明的独特角色打打闹闹，笑料大放送！
