辛酸、后悔、耻辱——人类诞生的负面感情化作诅咒潜伏于日常当中。诅咒是蔓延于世间的灾祸根源，最坏的情况下会导致人死亡。而诅咒，只能通过诅咒来祓除。 拥有惊人身体能力的少年·虎杖悠仁，原本过着普通的高中生活，但某天他为了救下遭到“诅咒”袭击的同伴而吞下了特级咒物“两面宿傩的手指”，自己的魂魄也寄宿了诅咒。自此与身为诅咒的“两面宿傩”共有肉体的虎杖，在最强咒术师五条悟的介绍下编入了对诅咒专门机关「东京都立咒术高等专门学校」……为了祓除诅咒，化身为诅咒的少年无法回头的壮绝物语开始启动——
架空战国时代的日本被未知生命体“鬼神”统治已有150年，唯有“武士团”反抗其统治，一直不懈抗争。武藏和小次郎也曾向往着武士，发誓有朝一日结成最强的武士团。可是，他们所生活的城镇却将鬼神奉为神明，将武士视为异端。武藏只能将梦想藏在心中，直到有一天，他遭遇了人类被鬼残忍杀害的一幕。为了重拾与小次郎的誓言，武藏向强大的鬼发起了挑战…！
故事发生在一个虚拟的奇幻世界之中。在这里，相对应的两人将手牵在一起，所产生的心灵连结“宁录”能够成为拥有着强大力量的武器。在传说中，这个世界上存在着掌控着一切的神，只要将神打败，就能够实现内心最强烈的愿望。长久以来，握手者们都将打败神作为目标，不断地战斗着，而一切因果的汇聚点就在大阪。高槻手纲（齐藤壮马 配音）是对机械十分着迷的男子高中生，一次偶然中，他在研究室里邂逅了昏睡中的少女芥川小代理（诸星堇 配音）。手纲牵住了小代理的手，想不到小代理竟然从昏睡中醒来，两人成为了搭档。
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