该剧讲述主人公因一封信触发命运交叠，逐步揭晓往事悬念的情感故事。一个邮筒、一封信，促成跨时空的命运联动，也唤起时空两端的情感交响。随着跨越时空的十二封通信，一群人爱情、友情与亲情交织的过往被揭开，命运悬念走向明朗的同时，也完成了对于主人公们的情感救赎。该剧以奇幻设定做壳，以命运悬念为饵，以细腻情感成核，层次饱满，以信件作为传递情感与爱的载体，讲述跨越时空的动人故事。
盛禹两国交战，盛国战败。盛国公主和亲途中遇刺，临终前，贴身医女阿月（小豆花 饰）受公主之托，假扮成盛国公主盛乐凌继续完成和亲盗取禹国机密城防图使命。禹国虞妃离奇死亡，让禹国三皇子楚如珩（王皓轩 饰）背负起“致母妃气急而亡的逆子”的骂名，楚如珩不择手段，只为查清母妃之死真相。
正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
