宋世杰（张达明 饰）是清末广东一带闻名遐迩的大状师，以口齿伶俐聪明博学著称。然而本性爱钱，为了聚财可以不分黑白替财大气粗的人打官司。妻子白玲珑（郭蔼明 饰）是武门之后，夫妻二人素来恩爱有加，但是苦无所出。后容易怀上了孩子，却连连险象环生。宋父认为是世杰作孽太多的缘故，为了保住子嗣，世杰开始帮有冤无处诉的穷人打官司，向来臭名远扬的名声开始转变。玲珑顺利诞下麟儿，然而在杭州遇上了美貌少妇杨柳青（翁虹 饰）杀父一案，世杰懵然不知地踏入了他人早已准备好的圈套……
胡理山（孔垂楠 饰）是建筑学专业的高材生，一直默默暗恋着青梅竹马的发小夏白橙（刘美含 饰），无奈高中时期的一场奇遇令胡理山收到了“爱的诅咒”，他永远都无法向夏白橙表白，一旦破戒那么将招致厄运。
冷静理智的法政部高级化验师高彦博（欧阳震华 饰），洞察力过人的他单凭一条头发、衣物纤维便能协助警方破案。但他没有想到的是，妻子的弟弟、身为法医的古泽琛（林文龙 饰）和高级督察梁小柔（蒙嘉慧 饰），都怀疑彦博毒害了自己的妻子。
那五常（张鲁一 饰），满族后裔，出身于闻名长白山的神枪猎手世家。他的师傅杠爷寄予厚望，希望他能够继承衣钵，成为长白山地区的萨满大祭司。然而，一切的平静在日军讨伐队进山扫荡后被彻底打破。一次狩猎中，那五常无意闯入了日军对某抗联队伍的围剿，他凭借卓越的枪法成功解救了女战士傅兰，然而也因此与日本鬼子结下了不共戴天的仇恨。为了报复，那五常的家族遭到了惨痛的打击，爷爷被杀，家园被毁，猎场也被侵占。他宁静的生活瞬间被撕裂，他选择放弃爷爷的遗愿，违背祖训，拿起猎枪，决心对日军展开复仇。在与抗日武装和抗联队伍的接触中，那五常渐渐成长为一位冷静而果敢的战士。他从一开始的愤怒冲动，逐步转变为有条不紊的清剿行动，针对日寇进行有节奏、有步骤的打击。在这场抗争中，他不仅仅是在为个人复仇，更是在为所有失去家园与亲人的人们而战。他的勇气和智慧令侵略者感到恐惧，成为了日军心中挥之不去的噩梦。那五常的故事，正是一个年轻人在苦难中成长，奋起反抗的传奇，展现了顽强的民族精神和不屈的斗志。
学习心理学的棠微微（蔡卓宜 饰）在研究生毕业之后还想要考取博士继续深造，哪知道她的决定遭到了父亲的强烈反对，为了破坏棠微微的求学计划，他甚至粗暴的抢走了女儿的毕业证书，并且下达了最后通牒，要求棠微微在28岁之前完成自己的人生大事。然而，此时的棠微微刚刚和交往多年的男友分了手，感情正处于低谷，想要结婚哪里是这么容易的事情。在父亲给予的巨大压力下，棠微微发现自己抑郁了。为了排遣心中的苦闷，棠微微开了一家名为“听说”的甜品店，运用自己学习到的专业知识进行自我治疗，在此过程中，一直被棠微微视作小弟弟的林燃（周翊然 饰）挺身而出，作为她最坚实的后盾，一直陪伴着棠微微。
本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
剧集讲述了一群住在麻糖镇的5个男孩女孩，在同一所高中读书，并一起磕磕绊绊成长的故事；智商一百二的后桌男孩成海，外表软萌内心斗魂满满的笑然，沉默是金的砍价高手周瑞，专注斜方肌锻炼十八年的暗恋狂徒向南和气氛担当却总是吃错瓜的阿涛；年少时能有这样一群好朋友，就是最大的幸运。
