故事发生在靓丽繁华，车水马龙的上海。这里有无限广阔的前景和机遇，于是，一群默默无闻的外乡人心中怀揣着发财致富的梦想来到此处，等待着他们的，除了关于未来的无限希冀，还有生活中的种种酸甜苦辣。农村妇女大徐（丁嘉丽 饰）为人正直善良，不拘小节，丈夫身患重病继续巨额医疗费，为 此，大徐来到了上海，依靠捡破烂维生。包工头谢长发（马少骅 饰）精明强干，却在一次意外中受奸人所害，不仅事业受损，自己还锒铛入狱。小裁缝陆文昌（高景文 饰），一辈子的积蓄在一瞬间化为乌有，农村小伙蛐蛐（黄渤 饰），为逐爱来到上海，然而女友梦娜却并不像他所想的那样热情。
林晚卿是江湖镖局的新任总镖头，为赚钱完成师傅重振镖局的遗愿，她被黑心牙婆忽悠签订了契约，以侍卫的身份混入大理寺刺杀大理寺卿苏陌忆。然而她的身份就被心思缜密的苏陌忆看穿。在这段”她演戏”、“他装傻”的相处中，两人对彼此萌生了情愫。苏陌忆根据种种迹象推断出幕后黑手梁王的真正目的，于是设计假死，与林晚卿一起假扮夫妻，偷偷潜入敌方内部寻找证据。最终，他们成功找到证据阻止了梁王的谋反大计，并且“假戏真做”，收获了至死不渝的爱情。
1931年“九一八”日寇强占我东北，企图利用东北丰富的战争资源，实现它吞灭中国，统治世界的野心。中华民族也因此进入了一段黑暗期。但中华民族是一个不畏强权，为了自由不怕牺牲的民族，在中国共产党的领导下，全国各民族、各阶级、各党派团结一致结成了全民抗日统一战线，开始了付出巨大牺牲、艰苦卓绝的抗日战争。《硬骨头》依托这段真实的历史背景，讲述了一个不为人知的抗战故事。中华民族每到民族危亡时刻，总有一些硬骨头挺身而出，朔风凌冽，大雪飞扬的黑土地上就活跃着抗联一支特别武装——抗联雪狼尖刀队，这群硬骨头在白山黑水、林海雪原中出死入生，携手共赴国难已经十四年，他们从未屈服，从未停止过战斗，他们让日本人闻风丧胆。他们即将迎来胜利的曙光。《硬骨头》中的这群硬骨头，心中只有一个信念，中华民族不可辱，中华儿女不可欺。末日临近，日本关东军不甘心失败，企图做垂死挣扎，他们的救命稻草是中苏边境线上秘密修筑的十七处军事要塞，号称“东方马奇诺防线”，这些要塞是苏联红军大反攻的最大障碍，不侦查清楚，会产生巨大牺牲，为了减少牺牲，就要获取日军要塞兵力部署图。这是一个难以完成的终极任务。我们的英雄，雪狼尖刀队队长杨子良主动请缨，要啃下这块硬骨头。一场铁血战士以命相搏与敌硬碰硬的殊死较量随之展开……
